欢迎光临福建实验动物信息网!
您现在的位置: 首 页 >>> 学术专栏
字体:[增加 减小] [打印] [发送] [关闭
中国实验动物产业化发展现状及方向研究
来源:福建实验动物信息网      时间:2008-11-5       
  

卢胜明  赵德明

(中国农业大学动物医学院,北京  100094

关键词:实验动物产业化;替代方法;笼具运输

中图分类号:Q95-331    文献标识码:1006-6179200804-0033-12

21世纪人类已步入生命科学新世纪。随着生物技术和新医药的发展,实验动物科学逐步由医学向药学、化学、农业科学、航天航空科学、军事科学等不同领域渗透。同时,现代科学技术的飞速发展,也将实验动物科学推进到一个崭新的阶段,逐步发展成为集细胞水平、分子水平于一身的综合性独立的现代学科理论和技术,成为众多学科发展不可或缺的重要支撑。我国实验动物发展正在迅速的由过去的自产自用、自销的计划模式走向自由市场化、高科技产业化。实验动物及其支撑产业的产品、制剂的生产,实验动物的生产过程,实验项目的实施等规模化、一体化、产业化的发展,不仅促进我国实验动物资源的优化配置,减少人力、物力、财力的浪费,而且产生规模效益,达到自我发展,促进生产技术和经营管理水平的不断提高。可见实验动物发展专业化、社会化和产业化是必由之路。

1    实验动物产业化发展现状

1.1  实验动物商品化及市场构成

实验动物自身又因具有特殊性,是科技含量非常高的特殊商品。实验动物本身的生产过程需要消耗,具有使用价值,实验动物作为特殊产品在商品流通过程中实现其价值,体现了实验动物商品化的重要意义。随着商品经济的发展和竞争机制的健全,实验动物作为商品参与市场竞争,必须走商品化道路,商品化是发展的动力。实验动物的产业化和生产商品化,使得在实验动物的种系满足要求后,实验动物的数量也能满足动物实验的需要,从而在整体上提高我国与实验动物相关的科研和生产水平。既然作为商品,就应该以市场为导向,符合经济发展的客观规律,即要考虑社会效益的同时也要重视经济效益。如美国Charles River公司,在美国、加拿大和欧洲等二十多个国家的97个地区设立了分公司,生产近150个品系的动物,提供模型制作、饲养管理、动物寄养、检测技术、基因服务、诊断试剂等各种相关的服务,年产值达2亿多美元。经济体制改革后用市场经济的法则推动实验动物工作也是必然的趋势。我国实验动物经营随着其所在科研院所体制的改革,由计划生产向市场需求生产、从服务型向经济型过渡。这种变化是由于把竞争机制引入到实验动物的生产、销售上,结果降低了成本、提高了动物质量,改善了报务方式,并且有利于实现实验动物市场规范化发展,改变了目前我国实验动物工作发展中“小而全,全而差”,促进实验动物生产更加商品化、产业化、集约化。最早由上海卫生局等科研单位针对医学标准化实验动物供求矛盾问题而建立的医学实验动物社会化供应机构,是我国探索实验动物生产供应社会化发展道路的重要实践,此后一些专业实验动物生产、销售公司成立,逐步迈开了国内实验动物生产供应社会化的发展步伐。

从目前实验动物消费市场来看,实验动物主要用于研究、生产或教学,因目的不同,对实验动物本身的要求也不同。一般来说科研对实验动物质量要求较高,而药厂在药品生产中使用动物的品种较为集中且数量多。在现代医药及生物制品的研究和生产过程中,高质量的实验动物的大量供应必不可少,但是,由于其饲养生产成本较高,相对利润率低的现象,导致企业投资规模性生产高质量的实验动物的同时也出现大量的小型、管理技术落后、无法保证质量的纯营利性小厂家。再加上实验动物作为商品对个体生理指标要求较高而往往由于多种因素而无法得到保证,因此,一般需要生产实验动物的数量总是大于使用数量。从2003年有关部门对30个省市实验动物调查统计的数据来看,生产和使用动物数量中小鼠和地鼠最多,分别占据前两位,基本与1998年卫生部医学实验动物工作调查组对25个省市195个单位调查结果一样,但总使用量呈下降趋势。另外,实验大鼠、小鼠、地鼠、豚鼠等动物的生产量基本上能满足科研、检定和生产等项工作的需要。由于实验动物生产的特殊性和动物使用的无计划性以及其他方面的因素,家兔、犬、猫、猪和羊的生产量明显低于使用量。

从实验动物资源情况来看,国内拥有实验动物资源的单位可以分为中央、地方、企业三个部分,从事实验动物工作的单位近700家,其中企业约300家,主要集中于教育、卫生、科研和医药领域,从2001年统计情况来看,北京、上海及周边地区和广东较为发达,而我国西部地区为欠发达地区。从业人员中,从事动物实验人员占较大比例。上海实验动物资源单位设施的总面积居全国之首,其他依次为吉林、广东、辽宁和北京,其中实验动物设施面积总量、屏障系统最多依次为北京、上海和广东,成为我国实验动物最发达地区,特别是这些地区的屏障系统面积拥有量都在近总面积的50%左右,而北京地区的屏障系统面积占设施总面积的60%以上,云南省的普通级生产设施面积近7万㎡,而广西省多于3.5万㎡,显然是由于灵长类生产的特殊性造成的。按实验动物资源单位设施面积的所属系统分析,实验动物设施主要集中于教育系统、卫生系统、医药系统、药监系统、科委系统、军队系统、农业系统和其他行业,其中教育和卫生系统是实验动物设施最密集的领域。可见不同地区实验动物事业发展现状以及不同级别动物的生产量,反映出这些地区生物医药和科研发展的速度和程度。

1.2  逐步成熟、完整的实验动物管理体系

在深化体制改革的今天,转变经营理念,引进现代企业管理机制,运用科学的财务核算和管理手段是实验动物规模化、产业化大生产的前提。另外,为了提高我国实验动物和动物实验的质量,科技部开始建立实验动物从业人员培训考核制度、实验动物繁育和动物实验机构的认证规则及实验动物质量检测机构网络。同时决定在北京设立国家啮齿类种子中心和在上海的分中心,以保证各繁育单位生产动物的遗传质量的一致性;为推动新型遗传修饰动物的研究和应用,科技部在南京建设了国家遗传工程小鼠资源库。

198810月国务院批准发布《实验动物管理条例》是我国以立法形式颁布的第一部全面管理我国实验动物科学的法规性文件。1994年,国家技术监督管理局发布了包括有实验动物微生物和寄生虫检测等级、哺乳类实验动物遗传控制、实验动物全价营养饲料和实验动物环境和设施实验动物国家标准。1997年国家科技部发布了《科研条件发展“九五”计划和2010年远景目标纲要》和《实验动物质量管理办法》,后又联合卫生部、教育部、农业部、中医药管理局、解放军总后勤部卫生部、国家质量监督检测检验总局共同发布了《实验动物许可证管理办法(试行)》,并于200111日开始正式实施,实现资源的优化配置和资源共享也有了法的依据;明确了减少、替代和优化的动物福利原则在开展实验动物工作中的必要性,以及对实验动物工作监督检查、实验动物防疫和实验动物设施、生产等内容都做了重要的说明。各有关部、委、省和直辖市政府结合本地区的实际情况和管理的需要,相应制定了配套法规和各种规章制度,如广东、上海、江苏等省市先后发布实施了有关实验动物的管理办法和规定。近两年湖北省、云南省也先后发布了地方《实验动物管理条例》,表明我国实验动物工作依法科学管理向前大大迈进,加快了在经济体制改革中实验动物工作由政府培育走向市场化、商品化宏观调控道路的步伐。依据国际成熟的实验动物标准及管理原则,结合国内实际情况,逐步建立的体现饲养管理、动物质量、实验动物环境设施及相关条件的标准化等几个方面内容的中国实验动物标准化,时为2001年修订的888项国家标准提供了技术规范。随后国家有关部门相继颁布的《药典》、《生物制品规程》和《药物研究监督管理办法》等法规条例均对实验动物和动物实验有关内容提出了具体要求,规范动物实验管理,同时组织全国规模较大的药物安全评价实验室进行GLP认证,无疑对实验动物社会化提供了良好的政策环境。

这些管理办法、条例和标准的制定、颁布与实施,对加强实验动物的法制化管理,提高实验动物和动物实验质量,推动使用合格的实验动物发挥了重要的作用。特别是实验动物许可证制度的实施,对加强实验动物工作的管理力度,推进实验动物管理法制化进程,保证科研和生产中实验动物质量直到了很好的效果。

1.3   生物安全和动物福利问题得到重视

生物安全是指由现代生物技术的开发和应用可能产生的负面影响,即对生物多样性的保护和持续利用、生态环境保护和人体健康产生潜在有害影响。以基因工程和克隆技术为代表的现代生物技术所取得巨大成就为世人公认,但是它也像一把双刃剑,如基因污染,克隆人等问题带来对社会经济、生态环境、人体健康和文化传统等带来负面影响,引起了国际社会的广泛关注。1993年国家科委和农业部分别颁布了《基因工程安全管理办法》和《农业生物基因工程安全管理实施办法》,并分别设立全国基因工程安全委员会和农业生物基因工程安全委员会。1992年中国批准加入了《生物多样性公约》,成为该公约最早的缔约国之一,在国际上产生了积极影响。此后,中国政府又签署了于20011月达成一致的《<生物多样性公约>的卡塔赫纳生物安全议定书》。随着我国对重大动物疫病防治力度的加强,动物实验环境作为生物安全的重要组成部分已经引起了有关部门的足够重视,2003年我国实验室感染SRAS病毒的事件无疑又敲响了警钟。2004年农业部先后出台了《兽医实验室生物安全管理规范》、《实验室生物安全通用要求》。国务院法制办牵头组织制定了《实验室生物安全管理条例》。上述标准和条例等将从根本上改变我国缺乏实验室生物安全标准和评价体系、缺乏统一管理规范的现状,从制度上消除实验室生物安全隐患,以加强对实验室生物安全的管理。此外在实验动物饲养管理中也应注意一些生物危害,如国内外曾多次发生因饲养野鼠或大白鼠而发生肾综合症出血热流行。因此,实验动物在生产、使用过程中,存在感染、繁殖病原体及向环境扩散的危险,产生生物安全问题。我国对动物实验的生物安全问题有严格的管理要求,特别是SARS流行之后,我国对从事动物实验或利用实验动物进行病原微生物研究,利用实验动物进行转基因、克隆、重组基因等不同级别的感染性实验都要求必须在符合相应等级的生物安全实验室内进行,未经许可的实验室不得开展相关实验。同时,制定了不同级别的生物安全实验室的建筑规范、运行管理规范等一系列认证标准。可见全面实施实验动物标准化工作是防范发生生物安全事故的最根本途径。我国生物安全法提上日程,走上全球轨道,必将推动全国各省区实验动物生产条件的标准化、动物质量的标准化以及动物实验条件的标准化。对实验动物产业化发展也具有重要的意义

从我国的《实验动物管理条例》、《实验动物质量管理办法》及其配套法规的颁布,以及我国实验动物国家标准的修订以来,特别是最近《北京实验动物管理条例》的修订,标志着我国的实验动物法制建设已经取得了巨大的成绩。我国实验动物福利制度建设也取得了巨大的成绩。我国实验动物福利制度建设也取得了可喜的成就。近年来,有关动物福利及其立法为主题学术交流以及国际交流活动不断举办,说明了我国建设完善福利制度的明确目标,使动物福利立法的研究逐步提上日程,国家以及地方有关实验动物行政管理部门相继颁布法规性文件中,逐步渗透了对实验动物爱护和关心,体现了动物福利的理念。国家科技部也立题《与世界接轨的实验动物福利及技术规范研究》。旨在对实验动物福利系统、全面、深入地研究,提出我国“实验动物福利实施方案”及相关的技术规范,为我国实验动物福利立法提供科学的依据。在2001 国家质量管理部门对制定的实验动物国家标准的修订中:环境设施质量控制的标准中要求保障动物生活的最小空间,使其更符合动物生态和动物福利的要求。2006年国家科技部发布《国家科技计划实施中科研不端行为处理办法(试行)》第一章第三条中明确了五种不端行为中的“违反实验动物保护规范”的行为,补充和完善有关实验动物管理、人胚胎干细胞研究的法规和文件;同年发布《善待实验动物的指导性意见》,明确了科研生产中关注实验动物福利。同年北京市也实施了关于《北京市实验动物福利伦理审查指南》的条例,加强动物福利及伦理审查的管理。随着生命科学发展逐步深入,对于生命现象的探究已经从宏观转移到微观,细胞、分子水平科学研究显示出了很大发展空间,实验研究对活体动物需求呈减少趋势,尤其是近来人类基因组对人的基因图谱描绘的完成,都为减少动物的使用、提高动物福利开创了道路。应该说3Rs理论、动物实验替代方法的研究,顺应时代的发展,也符合生命科学发展的要求,也是健全、建设并推进我国动物福利制度建设的重要内容。实验动物产业化的发展,必将推动实验动物标准化的建设,提高实验动物的质量,而动物质量是实验动物福利制度完善的主要内容之一,实验动物质量标准化及动物实验的规范化以及在实验动物国际贸易方面自由化和国际化,借鉴国外成熟的立法经验,构建与WTO规则接轨的符合中国国情的实验动物福利保护法律制度体系是十分重要的。

1.4  实验动物种质资源的开发利用

虽然我国实验动物事业起步较晚,但近年来在国家科技部、省市科技厅、有关部委以及国家科技计划(“863”、“973”、科技攻关和科技支撑计划等)的支持下,近年来在实验动物新品种、品系的研发方面取得了一定的进展。一些实验动物的质量也具有相当的竞争能力。如我国特有的实验小型猪:贵州香猪、广西巴马小型猪、版纳微型猪、五指山小型猪培育以及新品系的培育,如SCID同源导入系、IRM2近交系;人类疾病动物模型,包括人幽门螺杆菌胃炎小鼠模型、多种肿瘤动物模型;转基因小鼠,例如:人突变载脂蛋白转基因小鼠高血脂血症模型、四环素调控的HCV嵌合体小鼠和hCG-NPN-RARɑ人白血病转基因小鼠;野生动物实验动物化包括东方田鼠、灰仓鼠。斑马鱼由于身体透明,成为发育生物学研究的首选;剑尾鱼具有体形小、繁殖周期短、繁殖力强等特点也成为实验动物化的目标。近年来灵长类研究也正成为未来中国最有希望的重点研究领域,实验灵长类将成为中国最有希望的重点研究领域,实验灵长类将成为促进中国生命科学某些领域取得发展或突破的一个重要载体,如人类疾病模型、药物开发、神经科学、基因组学和进化生物学、干细胞以及治疗性克隆的基础研究。国家啮齿类实验动物种子中心和国家遗传工程小鼠资源库建立以来,在实验动物种质资源的收集、整理、保存、研发等方面做了大量的工作,逐步形成具有我国特色的实验动物种质资源保存和共享服务体系。我国有着丰富的野生动物资源,许多具有开发前景,如拉萨犬、鼠兔、黑线姬鼠、土拨鼠、雪貂等。虽然还没有完全达到实验动物化的要求,但有些动物种类已在某些领域的研究中显示出良好应用前景。由于我国在实验动物种质资源的保存、标准化研究与社会共享方面起步较晚,工作基础较为薄弱,与国外发达国家相比,还存在较大的差距,我国野生动物资源丰富,还有很多未开发的动物有待于培育、驯化和研究,同时由于实验动物生产研究、开发和利用缺乏统一的规划和管理,为资源保存和共享带来难度。

2  我国实验动物产业化发展模式

实验动物产业化发展要结合我国区域广阔,各地经济发展极不平衡的实际情况,应该首先在京、津、沪、穗和东南沿海经济发达、实验动物市场已基本形成的地区开始,然后向全国辐射。要更新观念,积极引入市场机制,打破条块分割,通过市场联合划转,承包等多种形式,把目前分散小规模的实验动物生产与应用单位联合起来,组成具有企业性质的集团,由主管部门牵头,采用共建、共管、共用的合作方式。加强实验动物生产和使用单位的协调和合理布局,改善生产经营体制,合理确定投资与受益比例,按使用时间支付运转维持费用,明确责、权、利等。这样有利于全局统一管理,有利于挖掘各单位潜力,发挥自身优势;防止已有资产流失,最大限度体现其应有价值,促进经济效益和社会效益同步增长、生产技术和经营管理水平的不断提高,使实验动物生产经营通过自身的积累达到自我发展。

我国实验动物产业化发展应遵循重点建设、周边辐射,国家宏观调控、企业市场运行、优胜劣汰,专业化生产、一体化经营、利益互补的机制,此外还要加强数据库建设,促进资源共享化。

3   实验动物产业化发展方向的分析

根据我国实验动物科学发展的特点,有效地借鉴发达国家的成功经验,避免走弯路。从生产和应用数量上看,基本处在平衡点上,并以越来越快的速度向应用高质量的实验动物方向迈进,这种与国际同步发展的因素的产生,既有学科发展规律的制约,也有政府宏观调控的作用。总之,我国实验动物学科发展正呈现出一种加速标准化的发展趋势。

3.1  实验动物事业发展为独立产业的局限性

如上所述,实验动物是活的产品,具有严格的时效性,规模化生产和社会化供应是保证实验动物物质量和降低生产成本的必由之路。在市场规律的制约下,发达国家的实验动物基本形成实验动物生产及其相关产品的产业化和商品化供应,包括与其相关的饲料、垫料、笼具、器具、仪器设备及工程设施也基本达到社会化。国外一些大型的生产企业除生产实验动物外,还提供设施管理、饲养托管、人员技术培训、实验技术操作、质量检测及检测试剂、动物血清、动物细胞组织、动物DNA、动物运输、相关条件支撑(笼器具、饲料、垫料)等相关服务,一些设在大学或研究所的开放实验室可以提供技术服务平台,开展各种动物实验、转基因模型制作、测试分析、数据共享等。如美国7家规模化实验动物生产企业中Charles River Laboratories公司不仅成为目前世界上规模最大的实验动物供应商,他们也为全球提供一体化服务,特别是对动物模型开发和利用方面、毒物学、生物安全检测等相关服务内容的增加使他们处于领导地位,并致力于新药开发和上市,其中动物模型的研究和服务所得收入占总收入的64.6%。目前,国内不少成功的实验动物生产企业也可证明这一点。

3.2   实验动物产业化发展方向的分析

3.2.1  医药研发为主要目的:在生物技术发达的今天,一种新药从开发到投放市场所需5-10年左右的时间里,重要的程序就是选定几种有效化合物进行临床前试验,选用的试验对象基本都是实验动物。可见一种药物能否成功投入市场获得效益,其中临床前试验就显得极其重要。药物基因组学研究为药物研发注入了新的活力,从人类基因组计划的研究结果预计有10万个目标药物,这些目标药物的逐步开发,将提升动物模型在研发中的重要地位,扩大对质量较高的实验动物需求量。从2001年中国实验动物网络建设课题组的调查结果来看,不论是国家课题资助、还是地方或自筹课题的资助项目中,其中最多的是与药物有关的研究,占总资金的34.4%。其次是动物实验占14.1%,说明我国实验动物应用主要集中在医药卫生方面,动物模型研究仍是今后重点研究领域。在调查中发现,国家支持的重点是育种(占总资金5.2%),其次就是动物模型和药物研究(占总资金3.1%),转基因动物研究占2.6%,而自筹或自选课题多集中药物研究方面,分别占其总资金的10.9%12.0%。就近几年研发的产品来说,主要为治疗领域,集中在肿瘤学和免疫学/炎症方面,这些领域也是目前最有可能实现创新的领域。

3.2.2  亚洲国家为主要发展空间

3.2.2.1 国家医疗保障水平低,资金短缺,需要引进外资:中国作为人口最多的国家之一,随着经济的持续发展和人民生活的不断提高,人民用于医疗的支出越来越大,必将成为全球最大的医药市场之一。目前成功上市的新药研发时间大约5-12年,至少需要上亿美元的研发费用,再加上从生产质量管理规范(GMP)、实验室管理规范(GLP)到80年代形成临床试验规范(GCP)的管理模式中,也需要花费巨额投资。面对医药产业逐步增长的研究费用,企业必须着眼于全球范围,尤其是一些亚洲国家,由于资源丰富但有待于开发、基本医疗保障水平低、医药发展缓慢、国家对商投资医药企业相关政策和规定要求不高、束缚不多等原因,具有广阔的发展前景。在过去开放的经济条件下,中国渴求新技术,需要提高医疗保健水平,这样,向中国投资就成为了自然和符合逻辑的发展,并符合中国和投资者双方利益的要求。专家指出,目前跨国制药企业纷纷在中国设立研发中心,一方面是因为中国在未来3-5年内,将成为世界第三大医药消费国;二是中国科学家在研究水平上的进步,而中国疾病资源的多样性也是世界绝无仅有的,我们缺少的则是必要的资金、设备、信息和将科技资源整合的能力。

近年来,随着生物技术的深入发展及药物基因组学研究,生物技术工业得到很大的发展,但在资金投入方面受到极大挑战,尤其是处于早期开发阶段的生物技术很难获得资金,从而延误了计划和方案的实施,生物技术公司要选择制造伙伴,那么大型制造公司的合作就会获得很大好处,通过合作可以进行共同开发、开展临床前研究、毒性研究、临床试验,并可借助大公司的营网络进行全球营销。另外,由于生物技术公司自行建立生产设备的费用和风险很高,合作可以解决这方面的问题,对大型制药公司来说虽然生物制品在全球药品市场中只占有相当小的份额,但与生物技术公司联合,可以获得优势互补和双赢的效果,尤其是国外的著名大型制药企业,拥有雄厚的资金,但缺少资源和生产社会条件,可见生物技术公司的研究与开发充满生机和活力,既是生物技术公司的源泉,也是大型制药公司补充管线的动力来源,有关专家预言,今后的生物技术公司发展有两种趋势,一是发展为大型制药公司的分公司,一是发展为专攻某种特殊疾病或集中开发某种特殊技术的大型独立公司。而这些生物技术公司在开展动物实验研究方面具有巨大的发展前景。

3.2.2.2 丰富的资源和“廉价”人才:医药投资者在中国一直受欢迎,与其它行业一样,外国投资者享有若干资本设备关税及税收减免优惠,以鼓励技术引进,特别是由于国内建造现代化生产设施医疗保障水平低的原因。但是,由于中国投资环境日趋成熟,政策环境历经全面改革以及保护工业知识产权所带来的问题,对正在考虑对亚洲进行投资的企业来说,中国不会被认为像以前一样还有吸引力,但目前中国政治经济状况稳定,教育水平提高,拥有越来越多的技术人员,必然成为研制、开发跨国医药公司长期战略发展所考虑内容之一。同样的实验动物产品,在中国和西方发达国家的价格相差接近10倍,如欧洲实验大动物养殖条件要求很高,一只比格犬的养殖面积需要4㎡,而在动物实验中,一只比格犬也要占用2.4㎡,成本非常昂贵。一直以来,中国养殖的实验动物特别是大型实验动物,一直在国外市场受到欢迎,如我国养殖的实验用猕猴,一大半都是出口。中国实验动物价格低廉,另一个原因是国内实验动物的供应基本维持着“半计划”的形式,价格也不可能完全由成本和市场竞争决定。另外,中国的研发成本低,数据表明,在中国进行临床试验费用比在欧、美等国家低30%左右。而且对于制药企业来说,研发中心成本占了所有制药成本的50%。而大量的患者样本,也会使临床试验中样本采集非常迅速,数据更加完善,加速了试验的进程,总体算来研发成本大大降低。

就中国而言,正如国际制药企业协会联合会(IFPMA)的前经济政策总监韦伯博士认为,中国成为新药研发中心的5个必备因素都已经具备,即政府的重视程度、知识产权的保护程度、基本设施的完善、现有医药产业中非专利药品企业大部分具有较高生产能力,以及中国人才资源已经具备。据统计中国目前有大约20万科研人员从事生物技术研究,而且人才外流情况已经出现逆转,近来“海归”纷纷回国创业。诺和诺德大中华区总裁柯瑞龙坦言:研发中心不是以中国市场为导向,之所以把研发中心建立在中国是因为我们看中了中国的技术和人才,聘用同样的人才在美国是中国的4倍,这样算来可以省下大笔开支。有数据表明,新药研发的费用和时间的70%以上是用于临床前和临床研究,其中中国进行临床试验的费用要比欧美国家低30%左右。

3.2.2.3 逐步完善管理制度和轻松的政策环境:这些年来中国实验动物的管理也越来越完善,实验动物国家标准从1994年颁布到2001年重新修订,实验动物生产和使用的许可证制度让实验动物产业的正规化得到了保障。中国较为宽松的动物实验环境也是吸引外资的主要原因。面对全球经济一体化的同时,开放的世界文化格局也逐步形成,公众的意识互相影响,动物保护主义和动物解放运动的影响逐步影响并波及全世界。各国的动物实验研究领域都受到了不同程度的限制。除了大、小鼠外,其他高级动物诸如灵长类动物的实验已经开始受到限制,有的已经被禁止或者被其它动物替代了,如欧洲一些国家对动物实验和研究进行了严格的限制,通过了有关化妆品法令。但是对于正在发展中的亚洲国家来说,对动物福利认知及福利制度的实施并不如发达国家完善,于是就有很大机会来建设符合中国国情的福利制度,无疑这需要一定时间,但是中国亦成为比较适合研发并临床的重要阵地。现在许多外国科学家非常看好和国内一些实验室和研究所合作,以避开严格的动物使用限制。

不仅如此,随着人类基因组“工作草图”绘制工作的完成,中国作为全球6个国家之一,在基因研究方面已居于全球领先地位,而对基因外流的控制,也使药物研发的跨国制药企业将研发工作放在中国。不过随着科学的发展,3Rs研究的不断完善,公众意识的增强,实验动物替代研究得到进一步深入,顺应了历史的要求,也将推动实验动物科学向更高的层次发展。目前,各发达国家都要求科学家们尽量运用新材料和新技术来优化动物性实验,减少动物所承受的痛苦以及实验所用的动物数量,并尽量实现替代原则。

3.2.3 跨国公司为主、国内企业为辅的经营形式:目前,利用中国的资源研制出更加适合中国市场的产品,抢占更多的市场份额,已是跨国制药企业重要的市场战略。80年代,许多制药跨国公司将眼光投入亚洲国家,如韩国、印度、日本、中国及中国台湾地区。医药行业是中国首先对外开放的领域之一,随着1980年第一家医药合资企业在天津成立,全球前20名研制开发医药跨国公司都在中国建立了合资企业,1995年外商投资的医药企业已达1500家,在早期中国的医药市场出现了迅速膨胀时期,并逐渐趋于平缓。但近年来,跨国医药企业正逐渐转变原来注重产业投资的模式,而转向研发投入,低成本策略向研发领域渗透。2005年又迎来了跨国医药企业在中国设立全球研发中心的热潮,同年诺和诺德(丹麦一家重要的企业)在中关村生命科学园建成中国研发中心,他是继罗氏制药在中国设立全球研发中心的又一家跨国企业。从世界药物研发的趋势来看,药物基因组学的发展中个性化药品是未来药物研发的重点,并且按照传统的高通量筛选方法开发药物已变得越来越困难。基因组药物的有效性和安全性好,制药公司能够保持获得丰厚的利润,来吸引许多制药公司涉足这一领域。可见药物基因组学为药物研发带来曙光,也使不少跨国公司正使用高比例的研究费用,再利用基因组学技术开发药物的临床试验阶段,这与以往小公司、科研单位从事这方面的研究有明显的不同。为了避免贸易壁垒,越来越多的跨国公司将在中国进行新药研发和注册,并在中国销售,中国必将成为全球最大的“药谷”。虽然中国加入WTO以后,不能再要求跨国公司对中国医药行业转让技术或资金以换取市场准入,对跨国公司的吸引力降低,但是我国金融业和企业兼并逐渐开放,增加了跨国公司对于一些领先医药企业通过资本市场采取敌意收购的可能性,同时中国廉价的研发成本依然颇具吸引力。

承担生物制药研发外包服务的中国公司,在最近的几年里突飞猛进。中国一些实验动物生产机构也开始开辟委托研究的业务,为国内和国外的企业提供动物实验的服务。如上海斯莱克公司2004年以前是以实验动物的生产为主,2004年以后开始承接研发委托业务,现在委托业务大约占整体业务量的20%,在这些委托业务中,大约30%来自国外企业。

3.2.4  转基因动物、动物替代为主要研究内容,知识产权浮上水面

3.2.4.1 转基因动物研究:转基因动物研究是人类按着自己的意愿有目的、有计划、有根据、有预见地改变动物的遗传组成,是基于现代分子生物学和动物胚胎和配子生物工程技术和一项实验技术,毫无疑问,这是一项极富挑战性的研究。自1982年英国Brinster等在Nature上发表利用转基因技术得到含有外源GH基因的超级小白鼠二十余年以来,转基因动物成为二十世纪生命科学领域的又一大主题。转基因动物兔、猪和羊的问世,极大提高了生命生活质量,在促进动物生长、提高畜产品产量、改善产品品质、利用转基因动物作为生物反应器和动物品种改良等方面发挥重要作用。转基因动物成为了人类研究正常基因功能的标准研究工具,并在攻克基因引起的人类疾病中扮演重要的角色。目前对转基因动物研究的发展强调更多是其应用,例如,因其短时间可以得出科学结果、使用最少动物以及为人类提供更为密切的研究数据等特点,被广泛应用在毒物学方面的研究。现在通过转基因动物,使过去需要用两年时间进行的致癌性生化测定的实验研究变得更为简捷。

转基因动物由此又带来了知识产权问题。一个转基因动物在得到广泛应用以前都离不开三个要素,即标准基因背景、一个清晰且持续良好的健康状况和知识产权,前两个要素在多年的实验动物繁育研究中得到进一步发展,而知识产权为研究机构带来的是真正进退维谷的尴尬局面。基因敲除和基因植入是目前非常成熟、明了且具有创造性的技术,但这两种技术也涉及生物学研究其它各个方面,如Ray Tennant博士为研究致癌性建立的转基因TGAC大鼠模型和 heterozygoteTSG-P53基因敲除模型,是创造设计动物模型获得专利的重要例子,但是后来发现,基因重组技术在CohenBoyer提出并获得专利的“DNA克隆”研究成果中已有所述。在基因敲除方面,或者更具体来说是“基因敲除正负双向选择系统”这一理论,是犹他州大学教授Mario Capecchi研究组最先提出的研究成果并将该知识产权转让给国际Genpharm。也就是说其研究理论或技术也可以适用于以上两个动物模型,因此而引发的知识产权的归属将无法说清,带来更多的问题是产权侵占和投诉。尊重产权,不仅是对科学家勤奋进行科学研究的必要回报,也是对其科学发明的尊重,随着生物技术发展精密化和高端化,一个动物模型可能包含许多细微的技术和科学成果,生物技术社会化、资源全球化发展过程中,如何合理寻求并制定出有效知识产权所有的评价机制显得非常重要。

3.2.4.2 动物替代方法深入研究:国家及相关管理部门不仅在政策上给予引导,在学科研究上也给予了项目支持。1997年国家科学技术部首次把3R的基本概念写进《关于“九五”期间实验动物发展的若干意见》,2006年又发布了《关于善待实验动物的指导性意见》,要求应开展动物实验替代方法的研究与应用,并提到“仁慈终点”概念。同年又发布了《国家科技计划实施中科研不端行为处理办法(试行)》,提出不得违反实验动物保护规范。充分表现出对科学研究中实验动物保护和从科学的层面上支持和推动动物实验替代方法研究与应用的态度和立场。为推动3R研究工作的开展,我国科技管理部门还从不同层次和多个角度设立了多项研究课题,如《外贸中壁垒性技术一实验动物替代方法的研究》、《剑尾鱼水生实验动物化研究》等,支持科技人员开展3R的探索性研究,以此将3R研究纳入科研工作管理体系。目前,广东有关部门正制定检验检疫行业标准《化妆品体外替代试验实验室规范》的实施,必将对缩小我国与欧盟等动物试验替代方法检验技术标准的差距,打破化妆品贸易中的动物福利技术壁垒。

此外,为了解国际上动物实验替代方法的最新进展和学习先进研究理念,不仅参加国际组织相关会议,还在国内举办以动物福利及动物替代方法为主要内容的国际学术会议,以推动我国动物实验替代方法的研究。作为一个学术团体,北京实验动物学学会还成立了动物实验替代法研究会,开展相关活动。自1997年起《实验动物科学》(原实验动物科学与管理)和《中国比较医学杂志》(原中国实验动物学杂志)先后设置了3R专栏,介绍国内外在3R研究方面的法规、研究机构、验证体系、成果应用以及3R研究的最新动态。今年来,有关动物实验替代方法和动物福利的研究论文明显增多。

3.3   实验动物产业化运行管理分析

3.3.1 设施运行及管理的深入研究:实验动物设施的管理和运行深入研究既是实验动物科学发展的需要,也是健全动物福利制度的需要和与世界接轨的需要。3Rs原则在我国科学研究中得到普遍重视的同时,实验动物和动物实验环境设施的改造随之兴起,建筑规范逐渐成型,使实验动物与动物实验的建筑及环境真正优化,保证了实验结果准确性和对动物福利的要求,也促进了实验动物与动物实验设施设备的进步与发展。从开放系统使用的笼架(盒)发展到微型屏障系统的三级过滤层流架,后来为节省能源和减少废气污染又发展成单向层流屏障系统,最近国外又对实验动物笼具作了较大改进,研制出单独换气笼具(IVC),使能源大大节约,维护和管理大为简化,真正做到既不会污染动物,又保持了环境的清洁。

我国实验动物事业从20世纪80年代开始启动至今,得到国家科技部及各级政府的高度重视,也实现了实验动物“硬件”设施上的几次重大飞跃,从瓦罐饲养鼠发展到屏障系统、隔离器里饲养清洁级和SPF级大、小鼠,与国外的差距大大缩短。国家颁布一系列法律、法规,对实验动物和动物实验环境设施和技术人员,包括动物实验科技人员,都做出了具体的要求,体现了我国实验动物事业尽快与国际接轨的决心。有些地区实验动物生产供应商品化和动物实验服务规范化方面做了大量的有益工作,取得了一些好的经验。今后从宏观上进一步加强引导,大胆探索适合本地区实际情况的发展实验动物科技事业的新路子、新模式,推动实验动物商品化、社会化和产业化的发展进程。

3.3.1.1  动物设施的建设和使用中注意节能降耗:为了保证实验动物正常生长,需要严格地按照规定调节温度和湿度,提供新鲜空气,排除有害气体、病原微生物和尘粒。为了避免交叉感染,还要严格设定和控制房间内各部位的空气压力。因此,建立SPF实验动物环境除了要设计合理,运行可靠,监控方便的净化空调系统,还要考虑到节约能源问题。我国能源利用率仅为33%,与世界先进水平相差20多个百分点,节能空间和潜力很大。在各种能耗中,建筑能耗占有很大的比重。我国目前仍然存在建筑耗能大,能效低、围护结构的保温隔热性能差等问题,并具有夏季空调用电量大、冬季采暖能耗高等特点。风机轴功率与风量的3次方成正比,如果把风量从20%降至2%,则节省风机轴功率62.8%。此外,目前国内通风空调系统的漏风量在1%2%之间,而国外达到标准1%以下,尽量减少通风空调系统的漏风也可降低不必要的能耗。一般容积占房屋空间的10%饲养盒(笼)由于其自身的阻力,能直接参与饲养盒(笼)内空气交换的洁净空气将低于10%,要保证饲养盒(笼)内一定的温度、湿度,洁净度和空气的新鲜度就必须成倍的加大空调机组,增加送风量,加大制冷和制热功率,这就增加了建设投资和运行成本。如果采用低阻力亚高效过滤器,不用阻力高出34倍的高效过滤器,可以减少通风动力能耗。根据一个SPF实验动物房定向流技术与传统直排式气流技术在饲养区的风量和冷(热)负荷参数的比较,前者比后者可节约62%的能源,投资和运行费用大幅度降低。

3.3.1.2  将生产过程的管理作为保证动物质量水平的重点:在实验动物科学发展过程中,发生了两个显著的变化,一是学科本身由偏重实验动物生产、管理以及基本生理研究逐步转向整体水平,细胞水平和分子水平于一体的综合性独立的现代科学理论和技术,进入实验动物模型时代;二是实验动物支撑产业的产品、制剂生产细致化、规模化、市场化、产业化,实验动物的生产过程管理严格化。实验动物基础设施是保证实验动物质量的前提条件,而生产过程中的严格管理是保证其质量的重要内容。在国内我们比较注重对实验动物基础设施的建设,如建筑结构方面,国内一般要求屏障系统各通道、墙面、顶棚及地面光滑且易于清理、消毒,尽量回避地漏及其它水电接口设计。这样做的后果是在保证系统利益的前提下,带来实验操作日常管理的不便。而加拿大安省动物实验中心设计却截然不同,所有通风管路及水电气管道均暴露于外部,而且通道上有塑胶颗粒,两侧还有排水沟。而重要的是在生产、管理过程中,对设施使用、笼具消毒和饲料垫料传输等细节问题上的严格管理。从哲学上讲,把握事物矛盾中的主要矛盾是解决问题的根本方法,所以这样的做法,既能够保证实验动物质量,在管理和操作上带来方便,又能节省用于装饰、布线等带来的许多开支。

3.3.1.3   GLP规范为实验动物科学研究提出了新的要求:GLPGood Laboratory Practice)规范是保证药品安全性评价的国际准则,世界许多国家先后发布了GLP规则,日本颁布比较早,目前多数大学实验动物房、研究机构以及动物实验设施都是严格执行着GLP规范。我国也于1993年发布试行规定,并在1999年由国家药品监督管理局进一步修订和颁布。随着医药产业的快速发展,对实验动物科学的研究提出了更高的要求,不仅从实验动物品种、品系的选择,实验动物繁育设施组建和日常管理上进行了严格规范,也从动物实验的环境设施及其相关设备、动物实验标准操作规程(SOP)等方面做了明确的规定。其中也对实验动物饲料和饮水做了定期监测,如饲料中的营养成分分析和有无污染问题,垫料微生物、有毒物质含量是否符合规定,以及水中有机、化学污染物的监测等内容。这就是说加强对实验动物质量水平的管理,不仅是实验动物科学研究发展的需要,也是其它相关学科发展的重要保证和必然趋势。

3.3.2   AAALAC全球认证:美国实验动物管理评估和认证委员会(AAALAC),最初是由美国科研和教育机构于1965年组成,旨在通过民办的鉴定计划,促进高品质的动物管理、使用和福利,以提高生命科学的研究和教育。由协会组织专家对申请机构动物设施及管理进行鉴定和评估,颁发认可证书,被认可单位定期向AAALAC提供实验动物设施状况,以达到AAALAC对其设施和管理及时监督检查的目的。经过40年来的发展该机构逐步为国际上所公认,走向国际化(AAALAC International)。许多国家及地区实验动物有关研究机构都积极推行AAALAC认证过程,NRC1996年制定的《实验动物管理和使用指南》,它不仅是各个国家提高使用动物质量和标准通用指导原则,也是AAALAC结合各国情况制定的适合评价方案的重要依据,从而达到对实验动物质量、动物福利严格执行的目的,获得大众认可。AAALAC发起的“技师奖学金授予”等活动,给予了实验动物管理者更多的信心和积极性,在美国实验动物医学院(ACLAM)的“medical records”规定中,明确规定针对动物的教学和实验研究必须要进行医学登记,参加的兽医人员必须获得AAALAC或其它国际组织的资格认证,以利于有效开展对该程序的指导作用。2004年前苏联科学院生物组织化学研究所(BIBC RAS)的SPF动物饲养设施也通过了认证,充分证明了AAALAC在国际中的重要地位。目前大约有25个国家的670多个机构和公司通过了AAALAC的评估和认证,其中包括Charles River Lab.等国际知名公司。我国近几年随着实验动物科学的发展和新药研发的迅猛发展,一些国外企业和国内单位的设施也进行了AAALAC认证,到目前为止,我国已有8家设施通过AAALAC国际认证。随着全球一体化和我国实验动物和医药产品不断进入国际市场,AAALAC认证必将成为我国该领域必不可少的重要认证之一。

3.3.3    实验动物笼具及其在运输过程中的重要作用

3.3.3.1  实验动物笼具主其在运输中的重要作用:动物都具有能够察知自己所处生态环境变化的本能,这种本能是天然的自我保护行为,因此无论是自然界的野生动物,还是人工喂养的实验动物对栖息环境的改变,如所放置笼具或容器改变、所处空间移动等变化,以及饲养员的变化、噪音、光照等多种因素都引起动物紧张或恐惧的反应,即应激反应。所以为了减少这些应激的发生,保持动物生理状况相对稳定,对实验动物饲育和运输提出规范化管理要求,也成为实验动物科学研究中的重要内容,国外最早对此进行了细致深入的研究。实验动物作为有生命的商品,对各种环境条件要求非常严格,以保证其时效性,并在流通过程中保留“活“的特性。因此,实验动物产业化进程中,既要考虑资源的地域分布合理性,还要充分考虑实验动物运输过程中笼具的重要作用。目前希望通过扩大样本数量来增加实验精确性几率,在今天全球实验动物使用数量减少和种类丰富发展的趋势下已经毫无意义。所以最大限度的研究符合动物本身生理健康的实验动物饲养设施及规范动物试验操作、减少动物应激反应,是今后获得较为准确的科学数据的唯一途径。美国Charles River Laboratory公司经过50余年的发展,积累了丰富的企业管理经验,对实验动物这一特殊商品的时效性和对运输条件的特殊要求有较为充分的理解,在不同地区设立了分中心或合资公司,保证了及时供应,并减少了运输费用。中国地域辽阔,不同地区气候、环境因素均有很大差异,因此在统筹规划、合理布局的同时,加强对实验动物笼具的研发,减少运输对产品性状的影响。近年来由于空气对流的概念,屏障内的高效空气过江器(HEPA)动物房、独立式空气对流饲养室,或为传统的动物房所设计的以机器为主体的衣柜型动物饲养柜、吹风式动物饲养架,生物安全饲养系统的出现,大大推动了实验动物笼具的研究。在隔离器的基础上,推出了如独立通风式无菌动物笼架(IVC),带来实验动物饲养管理的重大革命。

目前,实验动物产业化、商品化发展,使实验动物在全球输入、输出成为了可能。国外早在90年代就已经具备有关动物国际运输成熟的法律规范,如《国际空运联合会活动物运输条例》,对动物运输过程中食物、笼具、排泄物、危险物等都做了详细的规定,充分体现了动物运输过程中人员职责以及对动物福利的要求。随着国际间动物运输及引种合法化,对实验动物运输条件和笼具的要求等提出了更高的要求,如笼具的规格、质地、材料等,当然饲料和垫料也是重要环节。此外,生物安全和动物福利也是国际社会最为重视的环节。随着实验动物科学的发展,研究人员在实践中不断摸索,现代实验动物笼具和运输笼具得到了不断完善。

3.3.3.2  常用实验动物笼具空间计算方法的比较研究:由于实验动物特别是灵长类动物、犬等大型动物,其饲养空间对其生理情况即PWBpsychological well-being)有很大的影响,进而影响到整个科学实验的准确性。因此,国外加大了对实验动物集约化生产所带来的负面影响的研究,以获得对动物行为及舒适生活条件方面更多的资料。然而对于环境导致动物行为变化的因素和最大限度有待进一步研究,况且有人对集约化生产、饲养是否有益动物PWB还颇有争议。但是对动物笼具和设施加以设计,为动物提供基本符合生理需求的屏障、食物和水等一直是管理中的重点。但是其研究的科学价值是否高于由所处环境带来的伦理问题,是我们研究的初衷。但是由于国情不同,国内外实验动物发展程度及重视程度的不同,就形成了不同的饲养管理标准。例如各国对动物生存需要最小空间的规定有许多差异,就拿美国来说,对于实验动物适宜生存空间规定和计算方法和我国就大不一样,我国2001年新修订国标中对于犬、鼠的生存最小空间做了明确的规定,如表1所示。

 

1  犬、鼠的生存最小空间

项目                            犬(kg                               小鼠(g

                            10  10-20  20                        20      20

单养时(㎡)                0.60   1.0    1.5                        0.0065     0.01

群养时(母+同窝仔)(㎡)           --                                      0.016

最小高度(m               0.9    0.9    1.5                        0.13       0.15

 

小鼠体重小于20g单养所占空间为0.0065㎡,群养时(包括母与仔同窝)所占最小空间为0.016㎡,最小高度不低于0.13m;体重大于20g单养需要0.01㎡的空间,群养时没有变化,但是最小高度不得低于0.15m。而在1996年美国国家学术研究委员会(ILAR)、美国实验动物资源研究所(ILR)出版的《实验动物管理和使用手册》对小鼠的体重划分为4个基准,即小于10g10-15g15-25g和大于25g,要求地面面积分别是:38.71cm251.61 cm277.41 cm2、和96.77 cm2以上,高度为12.70cm,而英国laboratory animal breeders association of great Britain limited(LABA)1993年在小鼠笼具的地面面积规定中,同时考虑了是否过滤以及季节的影响。

1985年美国动物福利法及CFRcode of Federal Regulations,2003年后修订了)对于犬是这样计算的:体重小于15kg1530kg、大于35kg,单独饲养主体笼具中犬(包括断奶仔犬),最小地面面积:(犬身长+6)×(犬身长+6)=要求的地面面积(平方英寸)。要求地面面积(平方英寸)/144=要求的地面面积(平方英尺)(注:1英寸=2.54cm)。必须对哺乳母犬提供额外的地面面积,方法同上;主笼的高度必须比笼中最高犬正常站立时高于其头至少6英寸(19942月以前),以一个舒适正常的姿势站立;并对笼具的材料、结构以及放置、消毒的方法等都有详细的规定。就拿一个9月龄、长66cm,体重约10.3kg的母比格犬来说,国标需要最小笼具地面积为1.0㎡,而按照美国联邦法规规定需要最小面积是0.63㎡。

可见国内要求的笼具尺寸和其他一些国家(包括美国、英国等)所要求的尺寸还大相径庭,是否合理还需今后经过科学研究的进一步检验,这往往为引进和出口实验动物特别是犬和灵长类等大型动物带来很多不便,很难实现实验动物生产供应社会化、全球化,也是加入WTO我国实验动物福利立法中面临的重要问题,所以对于实验动物主体笼具的研究和开发仍是今后与国际接轨的主要问题。

3.3.4  重视动物福利立法:在我国动物福利立法最先应该解决的问题,是动物的法律地位。为了使现有的实验动物福利保护制度适应WTO规则的要求,并在此基础上创设新的法律制度,必须以立法体系为基本的框架结构,全面展开制度重整和体系建构工作。必须是符合国情的社会主义市场经济下的制度、体现中国的伦理传统、符合全球福利制度发展的要求、能有效地促进我国的实验动物对外贸易事业健康、稳定发展的法律制度。结合国外的成功立法经验和我国的立法实践,新的动物福利法制体系应顺应世界发展的潮流,本着质量保障和福利保护相结合、全面保护实验动物的福利原则,能保障实验动物的生命健康和生活尊严,并享有符合标准的培育、运输与储存环境等权利;涵盖实验动物养殖、运输、贸易和利用许可证制度、从业人员的职业培训与知识更新制度、科学地养殖、运输和利用实验动物制度、实验动物养殖环境及饮食供应标准制度、实验动物质量认证制度、保证实验动物的安宁权、健康权和尊严制度、禁止虐待与弃养实验动物制度、实验动物疾病诊治、检疫与传染病控制制度、实验动物宰杀与销毁制度、实验动物的替代、减少和优化制度、实验动物福利保护信息的交流、保密、共享与转让制度、资金与技术援助制度、实验动物的福利救济与纠纷处理制度、现场检查制度、奖励与责任等具体的制度。只有这样,才能既体现中国的伦理传统,又考虑WTO规则的道德要求。在此前提下,加快实验动物福利保护制度体系的构建,为我国实验动物产业经济发展和科技平台建设创造良好的法制环境。

 

 

 

 

                                                                                                       来源:   福建实验动物信息网